作者：北京龍惠科技

*D打印是一種以數(shù)字模型為基礎，將材料逐層堆積制造出實體物品的新興制造技術，該技術將對傳統(tǒng)的工藝流程、生產線、工廠模式、產業(yè)鏈組合產生深刻影響，是制造業(yè)有代表性的顛覆性技術。隨著歐盟 *D打印標準化路線圖的發(fā)布，國際組織關于*D打印一系列標準的制定，以及美國 FDA關于 *D打印技術文件等一系列規(guī)范的出臺，*D打印逐漸擁有了自己的通用語言和方向。

*D打印技術在醫(yī)療器械研發(fā)和制造方面的應用，不斷為醫(yī)療器械的創(chuàng)新發(fā)展賦能，形成了“*D打印醫(yī)療器械”產品，并在近*年逐步得以廣泛應用。*D打印醫(yī)療器械主要使用金屬、聚合物等材料，可實現(xiàn)器械的個性化定制和精密微觀結構的制造，然而，*D打印帶來“個性化”的同時也帶來了獨有的風險，傳統(tǒng)對于標準化產品的監(jiān)管方式可能難以適用，同時對*D打印醫(yī)療器械的工藝、質量和風險也缺乏分析和評價方法及標準，使*D打印醫(yī)療器械的監(jiān)管面臨諸多挑戰(zhàn)。

建立醫(yī)用*D打印產品的認證標準、法規(guī)及評價體系

為實現(xiàn)醫(yī)用*D打印產品的后期產業(yè)應用，各相關機構應通力合作，并且上層建筑需發(fā)揮關鍵的主導作用。

醫(yī)用*D打印的首個突破發(fā)生在骨科和牙科領域，并在這些領域正逐漸成熟。因此，早在2010年就針對骨科和牙科產品提出了*D打印醫(yī)用植入物法規(guī)。

目前，國家藥品監(jiān)督管理局針對臨床應用已批準四種*D打印標準產品。國家藥品監(jiān)督管理局優(yōu)先考慮將其用于成熟或已經驗證過的領域，如骨科和牙科領域，并由不同省份制造定制產品的部件。

因增材制造產品包括定制產品，所以國家藥品監(jiān)督管理局計劃建立一套完整的評估系統(tǒng)。目前，國家藥品監(jiān)督管理局已制定了40項關于獲得醫(yī)療器械注冊證的指導原則，其中*項原則與增材制造有關。未來將建立相關的標準體系、監(jiān)管體系、指導原則、注冊技術文件和信標體系，以重點發(fā)展臨床應用并取得突破。

我國《醫(yī)療器械生產監(jiān)督管理辦法》將醫(yī)療器械的安全性和有效性列為首要的要求。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）主要依據(jù)合理裁定和有效的科學依據(jù)控制風險并確保醫(yī)療產品能安全有效應用，從而改善公眾健康。對于增材制造領域的新型醫(yī)療器械，需要建立相應的監(jiān)管科學來驗證注冊產品的性能。注冊前需要完成的重要任務包括開展多中心臨床試驗和醫(yī)學研究，以及生產經過總結和同行評審并通過科學類出版物發(fā)表的產品，從而為臨床實踐提供重要依據(jù)。這類研究和生產將有助于創(chuàng)新產品的研發(fā)，并且便于在產品的臨床應用期間對整個使用過程進行監(jiān)測。

四川大學醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究院是全球首個處理醫(yī)療器械相關監(jiān)管事務的學術機構，其任務是通過預驗證和風險控制建立醫(yī)療器械的監(jiān)管科學。這項監(jiān)管科學應根據(jù)用戶、產品研發(fā)人員和企業(yè)風險控制等背景信息涵蓋醫(yī)療產品的整個生命周期。

針對定制產品制定的國內法規(guī)和國際法規(guī)之間存在差異。在英國，關于定制設備的核心管理理念如下：除與材料相關的事項外，增材制造的整個生產過程均由外科醫(yī)生負責，包括對臨床患者的計算機體層成像（CT）或磁共振成像（MRI）圖像數(shù)據(jù)采集、制造、臨床醫(yī)師確認以及隨后的臨床應用。

我國企業(yè)關注的焦點是在上市前獲得國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的注冊證書。英國的現(xiàn)狀表明，我國應盡快針對定制的醫(yī)療器械發(fā)布明確的注冊指南，并加快臨床轉化。相關注冊指南應兼顧技術可行性以及為各方創(chuàng)造實際利益——尤其是患者。醫(yī)用增材制造的可重復性以及制造成品（無論用于人類、動物模型還是細胞模型）的特征均須按照標準化方式實現(xiàn)。在未來的研發(fā)和臨床應用中，這項課題值得進一步思考和探討。

所有新技術和新型材料——尤其是*D打印的三類醫(yī)療產品——在臨床應用前均需實施系統(tǒng)性評估，并通過監(jiān)管機構審批。醫(yī)用增材制造技術仍處于探索起步階段。目前，*D打印技術在骨科和牙科領域的臨床應用中仍需克服幾大難題：風險擔責界定不明，臨床注冊和審批時間過長。這是因為難以評估此類產品的預期臨床效果，*D打印制造的產品尤其如此。此外，產品質量控制體系尚未完善。雖然臨床前科學家發(fā)起的臨床研究目的并非臨床注冊，但相關管理流程和質量控制體系必須滿足相應的外科醫(yī)療要求。

*D打印醫(yī)療器械質量控制要點

對于*D打印醫(yī)療器械產品的性能，安全性是最重要的一方面。要確保安全性，就要從前期的設計和制造階段就對各個環(huán)節(jié)進行把控，即產品的質量控制。*D打印醫(yī)療器械的質量控制涉及制造過程和生產管理中的許多環(huán)節(jié)，包括醫(yī)工交互、原材料質控、打印設備管理、加工工藝參數(shù)、后處理工藝管理、成品質量控制，每個環(huán)節(jié)都有不同的質量控制要點。

01 醫(yī)工交互

醫(yī)工交互是患者匹配式*D打印醫(yī)療器械不同于非定制式醫(yī)療器械的突出特點之一，其中的規(guī)范性、交互信息的有效性、密切的配合和良好記錄的文件顯得非常重要。應準確界定醫(yī)工交互全過程的關鍵環(huán)節(jié)及其構成要素，并研究如何對這些要素實施有效的控制。

《無源植入性骨、關節(jié)及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則（201*年第*0號）》也明確了其中的產品應滿足醫(yī)工交互6個方面的要求，包括設計軟件?打印設備?原材料?打印工藝驗證?后處理方法及驗證?產品測試,并要求從個性化設計?產品交付和產品使用三方面對增材制造醫(yī)療器械醫(yī)工交互能力進行確認。

02 原材料質量控制

原材料的質量控制是保證打印產品質量的基礎，其純度和性能更顯得至關重要。當前增材制造醫(yī)療器械主要涉及的原材料是用于*D打印的金屬粉末，包括醫(yī)用鈦合金、醫(yī)用純鉭和醫(yī)用鎳鈦合金。

金屬*D打印原材料的形態(tài)是球形粉末狀，因此，要從圓形度、球形度、流動性、振實密度、松裝密度等方面對原材料進行表征，并且驗證其物理與化學性能是否滿足醫(yī)療器械生產的要求。此外，對于*D打印回收的舊粉末的使用，要求生產商對混用的粉末進行說明和驗證，驗證打印環(huán)境對粉末的影響、論證工藝穩(wěn)定性和臨床可接受性，通過這些情況來判斷粉末回收對于打印的過程和結果的潛在影響，否則不允許使用回收的粉末材料。

0* 打印設備管理

打印設備是實現(xiàn)*D打印醫(yī)療器械生產的重要硬件。設備運行的穩(wěn)定性和打印工藝的穩(wěn)定性決定了產品的批間差異是否在可接受范圍內。打印設備的打印參數(shù)要有嚴格的驗證程序，確保打印工藝的可實現(xiàn)性和穩(wěn)定性。對于設備改裝的合理性和效果也要經過驗證 。

04 加工工藝驗證和后處理工藝管理

打印的初步產品需經過必要的后處理，如消除熱應力，表面粗糙度處理、去除粉末殘留。這些后處理是保證產品的合理力學性能和生物相容性的重要保證。目前，中檢院組織制定的標準《醫(yī)用增材制造 粉末床熔融成型工藝金屬粉末清洗及清洗效果驗證方法》處于報批階段，主要針對“殘留金屬粉末常用清洗流程”和“清洗效果驗證方法”這兩方面的技術內容建立標準。制造商可根據(jù)其中的規(guī)定來實施清洗流程并證明清洗合規(guī)性。

0* 成品質量控制和產品應用風險評價

*D打印醫(yī)療器械除了在制造完成后要滿足性能要求外，還需要考慮與人體相互作用時可能對人體健康造成的影響。以*D打印鈦合金植入物為例，針對金屬離子析出評價，中檢院制定了《增材制造醫(yī)療產品*D打印鈦合金植入物金屬離子析出評價方法》，目前已完成報批。標準規(guī)定了用于測試的樣品形貌，以及需檢測的金屬離子（Ti、Al、V以及雜質元素Fe）等內容。

其他需要關注的包括：對物理性能（機械性能和疲勞性能）、化學性能（化學成分控制、顯微組織）和生物相容性的控制。生物相容性應按照GB/T吉印通6系列標準的要求進行全面的評價。

一系列政策推動 *D 打印技術與實體經濟融合

201*年2月，工業(yè)和信息化部、發(fā)改委、財政部吉印通發(fā)布《國家增材制造業(yè)發(fā)展推進計劃（201*—2016年）》，提出到 2016年中國要初步建立較為完善的增材制造產業(yè)體系，整體技術水平保持與國際同步。

201*年*月，國務院印發(fā)《吉印通202*》規(guī)劃，明確將增材制造產業(yè)作為發(fā)展重點，推動中國 *D打印技術和裝備的研發(fā)和應用。作為智能制造的重要內容，*D 打印技術在吉印通 202*“1+X”多個規(guī)劃中被提及。相關 *D打印領域企業(yè)也將獲得國家特別上市制度支持。

2016年12月，工業(yè)和信息化部批復國家增材制造創(chuàng)新中心，由西安交通大學、北京航空航天大學、西北工業(yè)大學、清華大學和華中科技大學這 * 所高校及裝備、材料、軟件及研發(fā)等 1*家重點企業(yè)共同組建，開展*D打印共性技術研究、標準制定及產業(yè)化。同時，國家質量監(jiān)督檢驗檢疫總局批準了無錫市產品質量監(jiān)督檢驗中心籌建國家增材制造產品質量監(jiān)督檢驗中心，開展相關產品檢測、認證等服務。

201*年11月，工業(yè)和信息化部等 12 部門印發(fā)《增材制造發(fā)展行動計劃（201*—2020 年）》，明確提出到2020年，中國增材制造產業(yè)年銷售收入超過 200億元，年均增速在 *0%以上。*D 打印技術的發(fā)展需要材料、工藝裝備、核心部件等關鍵技術研發(fā)及產業(yè)化能力的提升，以及推進在重點行業(yè)的創(chuàng)新應用。

行動計劃對醫(yī)療 *D打印技術的發(fā)展明確了方向，提升醫(yī)療增材制造專用材料的質量和工藝性能，完善個性化醫(yī)療器械的材料設計和微結構設計技術，提高增材制造裝備及核心部件質量性能及可靠性，同時，要積極探索“*D打印+醫(yī)療”示范應用新模式，針對醫(yī)療領域個性化醫(yī)療器械、康復器械、植入物、軟組織修復等需求，推動完善個性化醫(yī)用增材制造產品在分類、臨床檢驗、注冊、市場準入等方面的政策法規(guī)，研究確定醫(yī)用 *D打印產品及服務的醫(yī)療服務項目收費標準和醫(yī)保支付標準。同時，建立完善增材制造標準體系、檢測和認證體系，以及人才培養(yǎng)體系。

*D打印醫(yī)療器械注冊技術規(guī)范為市場準入開辟通道

*D打印醫(yī)療器械的臨床使用一直受到法規(guī)政策的限制，各個國家都沒有相關的標準進行審批注冊，大部分*D打印產品主要包括腫瘤、器官模型及手術導板等臨床輔助產品，只需要備案，不在審批注冊嚴格監(jiān)管范圍內。201*年，美國食品和藥品管理局（FDA）發(fā)布了《*D打印醫(yī)療器械技術指導意見》，以規(guī)范相關產品的生產制造活動，明確了醫(yī)療產品的增材制造流程和相關檢測的操作規(guī)范，對*D打印的方法、設計、工作流程，制造工藝、材料控制、后處理、測試以及質量管理等基本流程提出了具體技術要求，為*D打印醫(yī)療器械審批注冊提供了依據(jù)，為產品市場準入開辟了通道。

*D打印醫(yī)療器械的基本流程

2018年2月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布了《定制式增材制造醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則》的征求意見稿，明確了注冊審批相關操作和資料要求，對*D打印產品的用途、產品性能、臨床試驗、質量管理等提出了具體要求，特別強調了醫(yī)工交互的條件與能力確認，對*D打印醫(yī)療器械的生產和驗證過程，包括對打印設備、工藝、后處理、原材料和最終產品的測試要進行嚴格控制，對于設計開發(fā)、產品交付、產品使用的人員資質與能力進行確認，保障*D打印產品在臨床的安全、有效使用，此外，強調在產品全生命周期中要對患者的健康狀況建立數(shù)據(jù)庫，評價器械的耐久性以及醫(yī)療事故的追溯性。該審批注冊規(guī)范的出臺意味著中國醫(yī)療領域*D打印行業(yè)即將擁有正式的技術審查指導原則，為*D打印醫(yī)療器械注冊、審批、上市掃除障礙。

展 望

總的來說，“*D打印醫(yī)療器械標準化”可拆分為三個概念：*D打印、醫(yī)療器械、標準化。*D打印是制造產品的技術，醫(yī)療器械是產品，而標準化是使產品滿足要求。只有滿足要求的產品才能實際應用，實現(xiàn)產品的意義。

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